La linfoproliferazione e le citopenie autoimmuni caratterizzano la sindrome linfoproliferativa autoimmune. Altre condizioni che condividono queste manifestazioni sono state chiamate malattie simil-sindrome linfoproliferativa autoimmune, sebbene siano spesso più gravi.
Lo scopo dello studio ALPID era definire le caratteristiche genetiche, cliniche e immunologiche di questi disturbi per migliorare la loro classificazione diagnostica.
In questo studio prospettico di coorte, i pazienti sono stati indirizzati al Centro per l'immunodeficienza cronica di Friburgo, in Germania, nel periodo 2008-2022.
Sono stati arruolati pazienti di età inferiore a 18 anni con linfoproliferazione e citopenia autoimmune, linfoproliferazione e almeno un ulteriore segno di un errore congenito dell'immunità ( SoIEI ), citopenia autoimmune bilineare o citopenia autoimmune e almeno un segno di un errore congenito dell'immunità aggiuntivo.
I biomarcatori della sindrome linfoproliferativa autoimmune sono stati determinati in tutti i pazienti. Il sequenziamento di Sanger seguito da studi genetici approfonditi è stato raccomandato per i pazienti con biomarcatori indicativi di sindrome linfoproliferativa autoimmune, mentre i panel per gli errori congeniti dell'immunità, il sequenziamento dell'esoma o il sequenziamento del genoma sono stati raccomandati per i pazienti senza tali biomarcatori.
Le analisi genetiche sono state effettuate in base alle decisioni del medico curante.
Sono stati reclutati 431 bambini sottoposti a valutazione della sindrome linfoproliferativa autoimmune, di cui 236 ( 55% ) sono stati inclusi sulla base della linfoproliferazione e citopenia autoimmune, 148 ( 34% ) sulla base della linfoproliferazione e di un altro segno di un errore congenito dell'immunità, 33 ( 8% ) sulla base della bicitopenia autoimmune e 14 ( 3% ) sulla base della citopenia autoimmune e di un altro segno di un errore congenito dell'immunità.
L'età media alla valutazione diagnostica era di 9.8 anni e la coorte comprendeva 279 ragazzi ( 65% ) e 152 ragazze ( 35% ).
Dopo la valutazione dei biomarcatori e della genetica, la sindrome linfoproliferativa autoimmune è stata diagnosticata in 71 pazienti ( 16% ).
Tra i restanti 360 pazienti, 54 ( 15% ) presentavano immunodeficienze linfoproliferative autoimmuni prevalentemente autosomiche dominanti ( AD-ALPID ), che più comunemente interessavano JAK-STAT ( 26 pazienti ), CTLA4-LRBA ( 14 ), PI3K ( 6 ), RAS ( 5 ) o segnalazione NFκB ( 3 ).
In tutto 19 pazienti ( 5% ) avevano altri errori congeniti dell'immunità, 17 ( 5% ) avevano diagnosi di non-errori congeniti dell'immunità, 79 ( 22% ) erano irrisolti nonostante l’analisi genetica estesa ( ALPID-U ) e 191 ( 53% ) avevano un workup genetico insufficiente per la diagnosi. 16 dei 161 pazienti ( 10% ) con diagnosi definitiva presentavano mutazioni somatiche.
La classificazione alternativa dei pazienti che soddisfacevano i criteri di immunodeficienza variabile comune o sindrome di Evans non ha aumentato la percentuale di diagnosi genetiche.
Il fenotipo ALPID definito in questo studio risulta arricchito per i pazienti con malattie genetiche curabili con terapie mirate.
Il termine ALPID potrebbe essere utile per concentrare gli sforzi diagnostici e terapeutici avviando analisi genetiche estese e prendendo in considerazione terapie mirate, anche in alcuni bambini attualmente classificati come affetti da immunodeficienza comune variabile o sindrome di Evans. ( Xagena2024 )
Hägele P et al, Lancet Haematology 2024; 11: 114-126
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