Gli inibitori del checkpoint immunitario mirati a PD-1 hanno mostrato benefici clinici negli adulti con tumore, ma i dati su questi farmaci nei bambini sono scarsi.
È stato condotto uno studio di fase 1-2 su Nivolumab ( Opdivo ), un anticorpo monoclonale che blocca il PD-1, per determinarne la sicurezza, la farmacocinetica e l'attività antitumorale in bambini e giovani adulti con tumori solidi non-sistema nervoso centrale ( no-SNC ) ricorrenti o refrattari o linfoma.
È stato condotto uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo, di conferma della dose e di espansione della dose, di fase 1–2 in 23 ospedali negli Stati Uniti.
I pazienti eleggibili per la parte A dello studio ( fase di conferma della dose ) erano di età compresa tra 1 e 18 anni con tumori solidi con malattia misurabile o valutabile in base ai criteri RECIST di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1, indipendentemente dall'istologia.
I pazienti eleggibili per la parte B ( fase di espansione della dose ) avevano un'età compresa tra 1 e 30 anni con malattia misurabile secondo i criteri RECIST nelle seguenti coorti di malattia: rabdomiosarcoma, sarcoma di Ewing, osteosarcoma, neuroblastoma, linfoma di Hodgkin, linfoma non-Hodgkin e melanoma.
I pazienti nella parte A hanno ricevuto Nivolumab 3 mg/kg per via endovenosa nell'arco di 60 minuti nei giorni 1 e 15 di un ciclo di 28 giorni in un progetto di studio a rotazione di 6 con de-escalation in seguito a tossicità dose-limitanti per stabilire la dose raccomandata di fase 2.
Ai pazienti nella parte B è stata somministrata la dose raccomandata di fase 2.
Gli esiti primari erano la tollerabilità, l'esposizione sistemica, la dose massima tollerata e l'attività antitumorale di Nivolumab alla dose raccomandata per gli adulti nei bambini e nei giovani adulti.
Tra il 2015 e il 2018 sono stati arruolati 85 pazienti e 75 pazienti erano completamente valutabili per la tossicità.
Il follow-up mediano è stato di 30 giorni.
Nella parte A sono stati arruolati 13 pazienti e 12 erano valutabili per la tossicità.
Non si sono verificate riduzioni della dose o tossicità dose-limitanti e Nivolumab 3 mg/kg è stato confermato come dose raccomandata per la fase 2 pediatrica.
72 pazienti sono stati arruolati nella parte B e 63 sono stati valutati per la tossicità.
5 pazienti ( 7% ) nella parte B hanno presentato tossicità dose-limitante.
La tossicità complessiva più comune è stata l'anemia ( 35 su 75 pazienti, 47%; in 5 pazienti di grado 3 o grado 4 ) e la tossicità non-ematologica è stata affaticamento ( 28 pazienti, 37%; nessuno di grado 3 o grado 4 ).
Sono state osservate risposte in pazienti con linfoma ( 3 su 10, 30%, con linfoma di Hodgkin e 1 su 10, 10%, con linfoma non-Hodgkin; tutti i responder hanno mostrato espressione di PD-L1 ).
Non sono state osservate risposte obiettive in altri tipi di tumore.
Nivolumab è risultato sicuro e ben tollerato nei bambini e nei giovani adulti e ha mostrato attività clinica nel linfoma.
Nivolumab non ha mostrato alcuna attività significativa come singolo agente nei comuni tumori solidi pediatrici.
Lo studio ha definito la dose raccomandata di fase 2 e ha stabilito un profilo di sicurezza favorevole nei bambini e giovani adulti che può servire da base per il suo potenziale studio nei regimi di combinazione per il tumore infantile. ( Xagena2020 )
Davis KL et al, Lancet Oncology 2020; 21: 541-550
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