I bambini con ipofosfatemia legata al cromosoma X hanno alte concentrazioni del fattore di crescita dei fibroblasti 23 ( FGF23 ) in circolo, che causa dispersione del fosfato renale e ipofosfatemia, rachitismo, deformità scheletriche e compromissione della crescita.
Burosumab ( Crysvita ), un anticorpo monoclonale umano contro FGF23, migliora l'omoeostasi del fosfato e il rachitismo nei bambini di età compresa tra 5 e 12 anni con ipofosfatemia legata al cromosoma X.
Sono state valutate la sicurezza e l'efficacia di Burosumab nei bambini piccoli con ipofosfatemia legata al cromosoma X.
In uno studio in aperto di fase 2 in tre ospedali negli Stati Uniti, i bambini di età compresa tra 1 e 4 anni con ipofosfatemia legata al cromosoma X hanno ricevuto Burosumab ( 0.8 mg/kg ) per iniezione sottocutanea ogni 2 settimane per 64 settimane.
La dose è stata aumentata a 1.2 mg/kg se due concentrazioni consecutive di fosforo sierico pre-dose erano inferiori a 1.03 mmol/l ( 3.2 mg/dl ), il fosforo sierico è aumentato a un valore inferiore a 0.16 mmol/l ( minore di 0.5 mg/dl ) dal basale e senza la perdita di dosi di Burosumab.
I partecipanti potevano continuare a ricevere Burosumab fino a ulteriori 96 settimane durante il periodo di estensione.
I criteri di inclusione chiave erano età 1-4 anni al momento del consenso informato; concentrazione a digiuno di fosforo sierico inferiore a 0.197 mmol/l ( 3 mg/dl ); creatinina sierica 8.8-35.4 micromol/l ( 0.1-0.4 mg/dl ); evidenza radiografica di rachitismo ( almeno 5 partecipanti dovevano avere un punteggio RSS ( Thacher Rickets Severity Score ) maggiore o uguale a 1.5 al ginocchio ); e una mutazione PHEX confermata o variante di significato sconosciuto nel paziente o in un parente diretto affetto da ipofosfatemia legata al cromosoma X.
La terapia convenzionale è stata interrotta al momento dell'arruolamento.
Gli endpoint coprimari erano la sicurezza e una variazione dal basale alla settimana 40 nelle concentrazioni sieriche di fosforo a digiuno.
Le variazioni di gravità del rachitismo dal basale alle settimane 40 e 64 ( valutate radiograficamente utilizzando il punteggio RSS e un adattamento della scala RGI-C [ Radiographic Global Impression of Change ] ) e la lunghezza orizzontale o l'altezza in piedi erano esiti secondari fondamentali.
Tra maggio e giugno 2016 sono stati arruolati 13 bambini con ipofosfatemia legata al cromosoma X.
Tutti e 13 i bambini hanno completato 64 settimane di trattamento e sono stati inclusi nelle analisi di efficacia e sicurezza; nessuno ha superato le 70 settimane di trattamento al momento dell'analisi.
L’aumento della media dei minimi quadrati di fosforo sierico dal basale alla settimana 40 del trattamento è stato pari a 0.31 mmol/l ( 0.96 mg/dl; P minore di 0.0001 ).
Tutti i pazienti hanno avuto almeno un evento avverso. 14 eventi avversi correlati al trattamento, per lo più reazioni del sito di iniezione, si sono verificati in 5 bambini.
Un evento avverso grave considerato estraneo al trattamento ( ascesso dentale ) si è verificato in un bambino con una anamnesi di ascesso dentale.
Tutti gli altri eventi avversi sono stati da lievi a moderati, tranne una grave allergia alimentare considerata non-correlata al trattamento.
Non sono emersi casi di nefrocalcinosi o cambiamenti degni di nota nei risultati di un panel di test chimici di sicurezza standard. I
ll punteggio RSS totale è diminuito di una media dei minimi quadrati di -1.7 ( P minore di 0.0001 ) dal basale alla settimana 40 e di -2.0 ( P minore di 0.0001 ) alla settimana 64.
Anche il punteggio RGI-C ha indicato un miglioramento significativo, con un punteggio della media dei minimi quadrati di +2/3 alla settimana 40 e +2.2 alla settimana 64 ( entrambi P minore di 0.0001 ).
La lunghezza media o il punteggio Z di altezza in piedi è stato mantenuto dal basale alla settimana 64.
Burosumab ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole, ha aumento il fosforo sierico, ha migliorato il rachitismo e ha prevenuto il declino precoce della crescita nei bambini di età compresa tra 1 e 4 anni con ipofosfatemia legata al cromosoma X.
Questi risultati potrebbero cambiare in modo sostanziale il trattamento dei bambini piccoli con ipofosfatemia legata al cromosoma X. ( Xagena2019 )
Whyte MP et al, Lancet Diabetes & Endocrinology 2019; 7: 189-199
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