Il Children's Oncology Group ha definito il rabdomiosarcoma a rischio intermedio come malattia negativa alla fusione FOXO1 non-resecata, che origina da un sito non-favorevole oppure malattia positiva alla fusione FOXO1 non-metastatica.
Temsirolimus in combinazione con la chemioterapia ha mostrato un'attività promettente nei pazienti con rabdomiosarcoma recidivante o refrattario.
È stata confrontata la sopravvivenza libera da eventi nei pazienti con rabdomiosarcoma a rischio intermedio trattati con Vincristina, Actinomicina e Ciclofosfamide alternati con Vincristina e Irinotecan ( VAC/VI ) combinati con Temsirolimus seguiti da terapia di mantenimento rispetto a VAC/VI da solo con terapia di mantenimento.
ARST1431 era uno studio randomizzato, in aperto, di fase 3 condotto in 210 centri in Australia, Canada, Nuova Zelanda e Stati Uniti.
I pazienti idonei erano quelli di età pari o inferiore a 40 anni con rabdomiosarcoma non-metastatico FOXO1-positivo o malattia da rabdomiosarcoma FOXO1-negativo non-resecato da siti sfavorevoli.
Erano idonei anche altri due gruppi di pazienti: quelli con malattia FOXO1-negativa in un sito favorevole ( orbita esclusa ) che non era stato resecato; e quelli di età inferiore a 10 anni con malattia FOXO1-negativa in stadio IV con metastasi a distanza.
I pazienti idonei dovevano avere un punteggio di performance status di Lansky di 50 o superiore se di età pari o inferiore a 16 anni e un punteggio di performance status di Karnofsky di 50 o superiore se di età superiore a 16 anni; tutti i pazienti non erano stati precedentemente trattati.
I pazienti sono stati randomizzati e stratificati per istologia, stadio e gruppo. I pazienti hanno ricevuto chemioterapia VAC/VI per via endovenosa con una dose di Ciclofosfamide di 1.2 g/m2 per dose per ciclo con o senza una dose di riduzione di Temsirolimus settimanale per via endovenosa a partire da 15 mg/m2 o 0.5 mg/kg per dose per coloro che pesavano meno di 10 kg.
La durata totale della terapia è stata di 42 settimane seguite da 6 mesi di terapia di mantenimento con Ciclofosfamide per os più Vinorelbina per via endovenosa per tutti i pazienti.
Temsirolimus è stato sospeso durante la radioterapia e per 2 settimane prima di qualsiasi intervento chirurgico importante.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi a 3 anni. I dati sono stati analizzati con un approccio intention-to-treat ( ITT ) rivisto.
Nel periodo 2016-2022 sono stati arruolati 325 pazienti. In 297 pazienti valutabili ( 148 assegnati a VAC/VI da solo e 149 assegnati a VAC/VI con Temsirolimus ), l'età media era di 6.3 anni; 33 pazienti ( 11% ) avevano 18 anni o più; 179 su 297 ( 60% ) erano maschi. 113 su 148 pazienti ( 77% ) erano FOXO1-negativi nel gruppo VAC/VI e 108 su 149 ( 73% ) erano FOXO1-negativi nel gruppo VAC/VI con Temsirolimus.
Con un follow-up mediano di 3.6 anni, la sopravvivenza libera da eventi a 3 anni non è variata significativamente tra i due gruppi ( 64.8% nel gruppo VAC/VI vs 66.8% nel gruppo VAC/VI più Temsirolimus; hazard ratio 0.86; log-rank P=0.44 ).
Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni sono stati: anemia ( 62 eventi in 60 su 148 pazienti, 41%, nel gruppo VAC/VI vs 89 eventi in 87 su 149 pazienti, 58%, nel gruppo VAC/VI con Temsirolimus ), linfopenia ( 83 eventi in 65, 44%, vs 99 eventi in 71, 48% ), neutropenia ( 160 eventi in 99, 67%, vs 164 eventi in 105, 70% ) e leucopenia ( 121 eventi in 86, 58%, vs 132 eventi in 93, 62% ).
Si è verificato un decesso correlato al trattamento nel gruppo VAC/VI con Temsirolimus, classificato come non-altrimenti specificato.
L'aggiunta di Temsirolimus al regime chemioterapico VAC/VI non ha migliorato la sopravvivenza libera da eventi nei pazienti con rabdomiosarcoma a rischio intermedio definito dal loro stato di traslocazione FOXO1 e fattori clinici. Sono necessarie nuove strategie basate sulla biologia per migliorare gli esiti in questa popolazione. ( Xagena2024 )
Gupta AA et al, Lancet Oncology 2024; 25: 912-921
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